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如何對抗難治性癲癇?創新性治療靶點相關研究帶來重要突破!

2018-12-29 00:00:04醫學界
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核心提示:突觸囊泡蛋白2A(SV2A)與癲癇的發病機制和治療有關,創新性抗癲癇藥物(AEDs)的出現將為難治性癲癇患者帶來更多可能。

  癲癇是一種常見且嚴重的神經系統疾病,全世界約5000萬人受其影響。盡管現在已有許多AEDs,但大約三分之一的患者對目前的治療不應答而成為難治性癲癇,需要新型作用機制的創新性AEDs來解決。

  目前大多數AEDs通過抑制神經元活動來抑制癲癇發作,尚無藥物能影響或改善癲癇發生(即癲癇的起病和進展)。由于癲癇會給患病家庭及社會帶來沉重負擔,所以尋找一種更有效、更安全的AEDs任重而道遠。

  在Ohno Y等人的一篇綜述(CNS & neurological disorders drug targets. 2017;16(4):463-471)中我們看到了突破傳統型AEDs的治療希望,此篇文章回顧了SV2A在調節癲癇發作中的病理生理功能,并討論了SV2A在癲癇治療中的作用。

  

  1 突觸囊泡蛋白2(SV2)的分子結構

  SV2由三種不同的亞型組成:SV2A、SV2B和SV2C。在SV2亞型中,SV2A在大腦皮質、海馬和小腦中高度表達,并調節動作電位依賴性神經遞質的釋放。盡管SV2A的病理生理功能尚需深度研究,但SV2A敲除小鼠表現出嚴重驚厥發作,可表明SV2A參與癲癇發作。

  編碼SV2A的基因分別位于人類、大鼠和小鼠的染色體1(1q21.2),2(2q34)和3(3qF2.1)上,編碼742個氨基酸。SV2A具有12個跨膜(TM)結構,在第6和第7 TM區之間有大細胞質環,在第7和第8 TM區之間有大腔內環[1-3]。

  據報道,N端中的Thr84參與了SV2A與突觸囊泡膜蛋白1(Syt1)的C2B結構域之間的相互作用[4],大腔內環含有多個糖基化位點(N498、N548、N573),并可作為肉毒桿菌神經毒素的結合位點,抑制神經遞質從軸突末端釋放[5,6]。SV2A還是左乙拉西坦的特異性結合位點。

  2 SV2A在突觸神經遞質釋放中的作用

  之前的研究報道[7],SV2A通過調節可溶性N-乙基馬來酰亞胺敏感的融合蛋白附著蛋白受體(SNARE)復合物的形成,促進突觸囊泡與軸突末端膜的對接。因此,SV2A的缺失會減少SNARE復合物的形成以及胞吐相關蛋白(例如Syt1)的水平,表明SV2影響突觸囊泡融合狀態的進展[7,8]。

  SV2A可能通過多種機制調控神經遞質的突觸釋放,包括對胞外機制/調控蛋白水平的調控、對“待釋放囊泡庫(RRP)”融合和啟動過程的調控以及與Syt1的相互作用。然而,SV2A調控突觸神經遞質釋放的分子機制尚不清楚。

  3 SV2A在腦內的表達

  SV2A在腦內廣泛表達,包括大腦皮層、海馬和小腦[3]。在人腦中,SV2A廣泛的分布在大腦皮層的所有細胞層中,且與突觸素(一種突觸前膜標記蛋白)共定位,證明SV2A在軸突末端特異性表達。

  在大鼠大腦皮層中,SV2A與谷氨酸能標記蛋白,即囊泡膜谷氨酸轉運體1(VGLUT1)或VGLUT2共定位,約占所分析軸突末端的40%-80%,而其與γ-氨基丁酸(GABA)能標記蛋白,即囊泡GABA轉運蛋白共定位的比率達到 95%或更高[9]。因此,SV2A似乎更傾向于調控GABA能系統中的突觸釋放,而不是谷氨酸能系統。

  在海馬中,人和動物研究均顯示SV2A免疫反應性(SV2A-IR)主要在齒狀回門區、CA3區的透明層以及CA1-CA3區錐體神經元周圍表達[10-12]。已證明大多數SV2A與GABA能標記物谷氨酸脫羧酶67(Gad1,GAD67)共表達,但在齒狀回門區中沒有與谷氨酸能標記物VGLUT1共表達,說明SV2A在門區GABA能中間神經元中特異性表達[13-14]。

  在大鼠小腦中,SV2A在浦肯野細胞,高爾基體和籃細胞(所有GABA能神經元)中表達[2,3]。然而,SV2A調控的神經遞質系統的表達細胞類型和識別還需要進一步的分析。

  4 SV2A在調節癲癇發生中的可能機制

  SV2A在癲癇動物模型中的病理生理作用:

  癲癇動物模型的結果表明,SV2A在癲癇發作易感性中發揮關鍵性的負調節作用,這不僅包括誘導癲癇發作的過程,還包括癲癇發生過程(見表1)[12-21]。

  最近研發出了一種攜帶錯義突變(L174Q)的新型大鼠模型[14],突變位點(L174Q)位于SV2A結構的第一個跨膜區,該位點是確保 SV2A結構和功能正常的重要位點[15]。

  研究證實[14,18],Sv2aL174Q大鼠對戊四唑(PTZ)反復給藥或杏仁核刺激誘導的點燃發展高度敏感。Sv2aL174Q突變對SV2A的表達水平或分布無影響,但顯著破壞了海馬和杏仁核中去極化誘導的GABA釋放,但并未改變這些區域中去極化誘導的谷氨酸釋放。

  SV2A在海馬與杏仁核GABA能神經元中的優先表達,證實了其調節GABA釋放的特異性。此外,Sv2aL174Q突變對GABA釋放的抑制與Syt1水平降低有關。結果顯示了邊緣結構的SV2A-GABA系統在調節點燃癲癇發生中的關鍵作用,暗示由于Sv2aL174Q錯義突變導致的SV2A功能障礙可損害突觸GABA釋放,同時降低Syt1水平并促進點燃發展(見圖2)。

  SV2A在人類癲癇中病理生理學變化:

  雖然信息非常有限,但有多項臨床研究表明癲癇患者大腦中SV2A的表達減少,且大多數研究是從頑固性癲癇患者身上切除的腦樣本進行的分析(見表2)。

  綜上所述,難治性顳葉癲癇、局灶性皮質發育不良和結節性硬化癥患者的臨床研究表明,癲癇患者SV2A表達在大腦皮質和海馬中下調,支持了SV2A與人類癲癇的發生密切相關的觀點。

  SV2AR383Q的純合錯義突變可引起難治性癲癇、不自主運動、小頭畸形和發育遲緩,表明SV2A基因的錯義突變可能是人類癲癇的病因之一。

  總結

  一直以來,人們普遍認同SV2A與癲癇的發病機制和治療有關,并且是癲癇創新性調節治療中具有吸引力的潛在靶點。因此,刺激SV2A功能的新型AEDs或許可以有效對抗難治性癲癇。

  左乙拉西坦選擇性地結合SV2A并且在點燃動物或遺傳性癲癇模型中顯示出有效的抗癲癇活性,表明左乙拉西坦不僅具有抗驚厥作用,而且還具有阻斷癲癇發生的活性。醫學進步需要突破,讓我們共同期待未來更多新型AEDS研究的開展,為醫師臨床用藥開創更多的可能。

  參考文獻:

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